こんにちは、薬剤師のしぐです。
鎌状赤血球症に対する経口ピルビン酸キナーゼ活性化薬mitapivat（ミタピバット）の第Ⅲ相RISE UP試験で、ヘモグロビン（Hb）反応を得た患者はプラセボ群より有意に多くなりました。一方、もう一つの主要評価項目である鎌状赤血球疼痛発作（SCPC）の年間発生率には、統計学的に有意な差が認められませんでした。
この結果のポイントは、「貧血に関する指標が改善したこと」と「痛みの発作を減らす効果が証明されたこと」を分けて理解することです。Hbが上がったからといって、疼痛や疲労、長期の臓器障害まで同じように改善すると結論づけることはできません。
本記事では、2026年10月24日号のLancetに掲載されたRISE UP試験と公表情報をもとに、作用機序、試験結果、事後解析、安全性、薬剤師としての読み取り方を整理します。情報確認日は2026年11月10日です。
今回の結果を先に確認：貧血と疼痛で結論が異なる
| 評価項目 | mitapivat群 | プラセボ群 | 読み取り方 |
|---|---|---|---|
| 割付患者数 | 138例 | 69例 | 合計207例、2：1でランダム化 |
| Hb反応 | 56例、40.6％ | 2例、2.9％ | 調整後群間差38.0％ポイント、P＜0.0001 |
| SCPC年間発生率 | 2.6回／人年 | 3.1回／人年 | P＝0.1213、有意差なし |
| 重篤な有害事象 | 28例、約20％ | 20例、約29％ | 数値だけで安全性の優越を判断しない |
| 死亡 | 3例 | 2例 | いずれも試験治療との関連なしと判断 |
Hb反応の定義は、24〜52週の平均Hb濃度がベースラインから1.0g/dL以上上昇することです。一度だけ測定したHbが閾値を超えればよいという評価ではありません。また、反応率の差は「38％の相対的な増加」ではなく、「約38％ポイントの絶対差」です。
疼痛発作はmitapivat群で数値上少なかったものの、優越性を示す統計学的な基準を満たしませんでした。「有意な減少なし」は「両群が同じと証明された」という意味でも、「すべての患者で無効」という意味でもありません。今回の試験では、対象集団全体に対する疼痛発作抑制の効果を確立できなかった、と表現するのが適切です。
鎌状赤血球症では、溶血性貧血と血管閉塞の両方が問題になる
赤血球の形だけでは説明できない疾患
鎌状赤血球症は、異常ヘモグロビンであるHbSなどに関係する遺伝性疾患です。酸素が少ない条件などでHbSが重合し、赤血球が硬く変形しやすくなります。赤血球が壊れやすくなると慢性的な溶血性貧血が生じ、微小循環が妨げられると疼痛を伴う血管閉塞性イベントにつながります。
貧血や溶血と、血管閉塞に伴う痛みは相互に関係しますが、完全に同じ現象ではありません。Hb濃度は採血で比較的定量しやすい一方、疼痛発作には血管内皮、炎症、血球同士の相互作用など、複数の要素が関わります。検査値の改善だけで、疾患全体への効果を代表させない視点が必要です。
赤血球やHbなどの基本的な検査値は、骨髄抑制を血液成分から理解する記事でも整理しています。鎌状赤血球症と骨髄抑制は病態が異なりますが、血球ごとに役割を分けて考えるための参考になります。
治療で目指すものも一つではない
治療目標には、貧血や溶血の軽減、疼痛発作や入院の減少、輸血負担の軽減、生活への影響の改善などがあります。さらに、長期の臓器障害や生命予後も重要です。ただし、それぞれを評価するには適切な指標と観察期間が必要です。
「新薬が有効だった」と紹介するときは、どの目標に対して、どの程度の根拠が得られたのかまで示す必要があります。今回のmitapivatは、この区別を考えるうえで分かりやすい試験結果といえます。
mitapivatの作用機序：赤血球のエネルギー代謝に働きかける
ピルビン酸キナーゼを活性化し、ATPを増やす
mitapivatは、解糖系に関わるピルビン酸キナーゼをアロステリックに活性化する経口薬です。赤血球はミトコンドリアを持たず、エネルギー供給を解糖系に依存しています。ATPは、膜の機能やイオンの調節など、赤血球の状態を保つために重要です。
赤血球内のエネルギー代謝に働きかけることで、ATPの増加と2,3-DPGの低下が期待されます。2,3-DPGは2,3-BPGとも呼ばれ、ヘモグロビンの酸素親和性に関係する物質です。こうした代謝の変化を通じて、溶血や鎌状化に影響する可能性が検討されています。
作用機序から期待できることと、臨床試験で確かめること
理論的に鎌状化を抑える可能性があっても、実際に疼痛発作が減るかどうかは臨床試験で確認する必要があります。今回、Hb反応と溶血関連指標には改善がみられましたが、疼痛発作の主要評価項目は達成されませんでした。
したがって、「ATPが増えるので痛みも減る」と直結させる説明は避けます。作用機序は結果を理解する助けになりますが、患者にとっての便益を保証するものではありません。また、鉄を補充する薬と同じ考え方で説明することも適切ではなく、病態と薬理を分けて整理する必要があります。
貧血は原因により対応が異なります。別の原因として、メトホルミンとビタミンB12低下による貧血・しびれも取り上げています。Hbの低下だけから、鉄不足や溶血と決めつけないことが大切です。
RISE UP試験のデザイン：207例に52週間投与
対象は貧血と反復する疼痛発作のある患者
RISE UPは、15カ国69施設で実施された第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験です。16歳以上の鎌状赤血球症患者207例が、mitapivat群138例とプラセボ群69例に2：1で割り付けられました。
対象には、スクリーニング時のHb濃度が5.5〜10.5g/dLで、過去12カ月に2〜10回の疼痛発作がある患者が含まれました。mitapivatは100mgを1日2回、52週間投与する設計です。この用量は鎌状赤血球症を対象とした試験の投与量であり、他の疾患における承認用量や、日本の通常診療の用量として読み替えることはできません。
主な患者背景は、年齢中央値25.0歳、女性57.5％でした。ベースラインの平均Hb濃度はmitapivat群8.6g/dL、プラセボ群8.5g/dLで、ヒドロキシウレアの使用割合はそれぞれ75％、74％でした。多くの患者が背景治療を受けていた集団であることは、試験結果を臨床に当てはめる際の重要な前提です。
主要評価項目は二つ
主要評価項目は、Hb反応とSCPCの年間発生率でした。Hb反応は24〜52週の平均値を用いて評価し、SCPCは試験で定義されたイベントを集計しています。
SCPCには医療機関との接触を必要とする急性疼痛のほか、急性胸部症候群、持続勃起症、肝・脾の血液貯留などが含まれます。そのため、「患者が日常に感じるすべての痛み」と同じものではありません。年間発生率も、発作を経験した患者の割合とは異なり、観察期間を考慮したイベント頻度の指標です。
Hb反応は40.6％対2.9％：明確な群間差
mitapivat群では138例中56例、プラセボ群では69例中2例がHb反応を達成しました。調整後の群間差は38.0％ポイント、95％信頼区間は29〜47％ポイント、P＜0.0001でした。貧血に関する主要評価項目では、mitapivatの効果を支持する結果です。
ただし、mitapivat群の全員が反応したわけではありません。反応率は約4割であり、約6割は今回の定義の反応を満たしていません。「有意差がある」という集団の結論と、個々の患者でどの程度Hbが変化するかは区別して説明します。
副次評価項目では、24〜52週の平均Hb濃度の変化量の群間差が約0.7g/dL、間接ビリルビンの変化量の群間差が−16.9μmol/Lとなり、改善が認められました。間接ビリルビンは溶血の評価に関係する指標であり、Hbの結果と合わせて、溶血性貧血への作用を支持します。
一方、疲労スコアには有意な群間差が認められませんでした。Hbが上がることと、本人が感じる疲れが改善することは、今回の試験では同じ結論になっていません。患者報告アウトカムを独立して評価する大切さが分かります。
疼痛発作は2.6対3.1回／人年：有意差は示されず
SCPCの年間発生率はmitapivat群2.6回／人年、プラセボ群3.1回／人年でした。P値は0.1213で、疼痛発作の主要評価項目は統計学的な有意差を示しませんでした。
ここで、丸められた2.6と3.1から単純計算した減少率を、試験の調整済み効果量として紹介しないことにも注意します。試験での解析方法、追跡期間、統計モデルによって推定値は変わるためです。記事の見出しは「疼痛発作の有意な減少なし」とし、本文で数値上の差があったことを補足するのが分かりやすい整理です。
今回の結果から、mitapivatを確立した疼痛発作予防薬として位置づけることはできません。同時に、この試験だけであらゆる条件の患者に対する疼痛への影響を否定することもできません。今後の研究では、どの患者で、どの便益が得られるのかを前向きに確かめる必要があります。
輸血とHb反応例の解析は、追加検証につながる情報
輸血を受けた割合は24％対41％
事後解析では、輸血を受けた患者の割合はmitapivat群24％、プラセボ群41％でした。1人当たりの輸血単位数はそれぞれ0.70、1.59でした。輸血負担に関する興味深い結果ですが、主要評価項目として事前に検証された結果と同じ確かさで扱うことはできません。
また、輸血単位の規格や診療上の判断は国・地域によって異なり得ます。国際共同試験の単位数を、日本の輸血バッグ数にそのまま換算して説明することは避けます。重要なのは、この解析が「輸血負担を主要な目標として検証する意義」を示した点です。
Hb反応例で疼痛発作が少なくても、患者選択法の確立ではない
mitapivat群のHb反応例では、非反応例に比べてSCPCの年間発生率が低く、率比は約0.7、95％信頼区間は約0.6〜0.9でした。ただし、この比較は治療後に分かったHb反応で患者を分けています。
反応例と非反応例はランダム化された二つの集団ではありません。背景の病態、服薬状況、薬物曝露などが異なる可能性があります。「Hbが上がったことが痛みを減らした」と因果関係を断定することや、「反応する患者を投与前に選べば有効」と結論づけることはできません。
この情報は、効果が期待できる患者像や評価指標を考えるための仮説になります。一方、治療前に反応を予測できる因子は、今回の試験で確立されたわけではありません。
安全性：有害事象の頻度と、評価の限界を確認
有害事象はmitapivat群の約97％、プラセボ群の約99％に認められました。重篤な有害事象はそれぞれ約20％、29％でした。関節痛はmitapivat群で約30％、プラセボ群で約19％と、mitapivat群で多く、多くはグレード1〜2でした。
死亡はmitapivat群3例、プラセボ群2例で、いずれも試験治療との関連はないと判断されています。ただし、これは死亡リスクへの影響を否定する証明ではありません。また、有害事象には原疾患に伴う事象も含まれ得るため、その割合をそのまま薬剤による副作用の割合と説明しないことが大切です。
重篤な事象の割合が数値上低かったことだけをもって、「プラセボより安全」とも結論づけられません。症例数と観察期間には限りがあり、まれな有害事象や長期のリスクには追加の評価が必要です。
2026年11月時点の開発状況：米国の判断目標日は2027年2月1日
Agiosは2026年10月30日、鎌状赤血球症に対するmitapivatの追加承認申請について、FDAの審査判断目標日が2026年11月1日から2027年2月1日に延長されたと発表しました。申請は迅速承認制度を用いたもので、優先審査の対象です。
FDAはリスク評価・軽減戦略（REMS）の必要性を検討するため追加情報を求め、会社の回答を大幅な申請修正と扱いました。審査中であり、将来の承認や条件は確定していません。他疾患での海外承認と、鎌状赤血球症への承認も区別する必要があります。
会社は、輸血負担の低減を検証する第Ⅲ相REIGNITE試験も進めています。RISE UPで残った臨床的な問いを、別の評価目標で検証する動きとして注目されます。日本での承認・薬価・保険適用を示す情報として、今回の海外試験や米国申請を案内することはできません。
なお、REMSの検討は、今回の52週試験で「新たな安全性シグナルが目立たなかった」とする評価とは別の論点です。短期試験の印象だけで、その後の規制上の安全対策まで不要と判断しないことが重要です。
薬剤師が押さえたい実務の視点
効果の説明では、採血値と患者の生活を両方みる
新しい薬の情報を整理するときは、Hb、溶血関連検査、疼痛発作、輸血、疲労、入院を別々に確認します。貧血の数値が良くなったことを伝えつつ、「痛みも必ず減る」「疲労も改善する」と期待を広げすぎない説明が必要です。
患者にとっては、通院や入院が減ること、日常生活を続けられることも大切です。薬学的な評価でも検査値だけに偏らず、症状や生活の変化を言葉で記録し、医療機関と共有する視点が役立ちます。
検査値と症状を併せて確認する実務の例は、ウェリレグの貧血・低酸素症と薬局フォローアップでも紹介しています。疾患や薬は異なりますが、息切れや疲労などを具体的に聞く視点は共通します。
経口薬でも、服薬継続と相互作用の確認は欠かせない
経口であることは投与上の利点になり得ますが、長期間の服薬管理が不要になるわけではありません。服用回数、併用薬、休薬・中止時の対応を含めて考えます。将来の診療で使用する際には、対象疾患の正式な処方情報に基づく確認が前提です。
今回の試験用量を他の適応の患者へ転用したり、海外の別製品の用量調節をそのまま当てはめたりすることは避けます。新薬の作用点だけを覚えるのではなく、対象集団と使用条件までセットで理解することが大切です。
よくある質問
mitapivatは疼痛発作に効かないと決まったのですか？
RISE UPの対象集団全体では、疼痛発作の年間発生率に有意な群間差を示せませんでした。すべての患者で効果がないと証明されたわけではありませんが、疼痛発作を減らす効果が確立したともいえません。
Hb反応41％とは、Hbが41％増えたという意味ですか？
違います。24〜52週の平均Hbがベースラインより1.0g/dL以上上昇した患者の割合が約41％という意味です。Hb濃度の増加率とは異なります。
輸血が少なかったなら、輸血予防効果は確定ですか？
今回紹介した輸血の結果は事後解析です。有望な情報ですが、輸血負担を目標とした検証を通じて、対象患者や効果の大きさを確かめる必要があります。
Hbが上がった患者なら、痛みも減ると説明できますか？
反応例で発作が少なかった解析はありますが、治療後の反応で分けた比較です。Hb上昇と疼痛減少の因果関係や、投与前の患者選択方法を証明した結果ではありません。
日本の薬局で処方を受けられる薬ということですか？
今回の内容は海外試験と米国の審査状況の解説です。日本の承認、薬価収載、処方可能性を示すものではありません。治療選択は専門医と相談し、その時点の国内の正式情報を確認します。
今回の試験をどう受け止めるか
mitapivatは、鎌状赤血球症に対して赤血球のエネルギー代謝から働きかけ、Hb反応と溶血関連指標を改善しました。一方、疼痛発作の主要評価項目と疲労スコアでは有意差が示されず、輸血や反応例の解析は追加検証を必要とします。
「有望な薬」という評価と「どの便益まで証明されたか」という評価を併せて持つことが大切です。今後は、長期の安全性、患者の生活に関わる便益、輸血負担、適切な対象患者がどのように明らかになるかを追う必要があります。
参考文献・確認先
- Andemariam B, et al. Efficacy and safety of mitapivat in patients with sickle cell disease (RISE UP): a phase 3, double-blind, global, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2026;408:1705–1716. 原著論文
- PubMed：RISE UP第Ⅲ相試験
- ClinicalTrials.gov：NCT05031780
- Agios：RISE UP試験トップライン結果、2025年11月19日
- Agios：米国審査判断目標日の延長、2026年10月30日
※本記事は医療情報の解説であり、個別の治療の開始・変更・中止を勧めるものではありません。
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